李兰娟院士团队系统综述Notch信号通路在癌症中作用 _ 浙江

众所周知，Notch信号通路在调节细胞命运、组织发育和多细胞生物体的组织稳态方面发挥着重要作用，这一信号通路在进化过程中得到了高度的保留。Notch受体及其配体是含有表皮生长因子样重复序列的跨膜蛋白，通常需要受体-配体相互作用来启动经典的Notch信号转导。越来越多的证据表明，Notch信号通路在多种癌症类型中既可作为致癌因子，又可作为肿瘤抑制因子。该通路的失调可促进恶性肿瘤的上皮间质转化和血管生成，这与癌症的增殖、侵袭和转移密切相关。此外，Notch信号通路还参与维持癌细胞的干细胞样特性，从而增强癌症的侵袭性。Notch信号通路在癌症代谢重编程和肿瘤微环境中的调节作用表明其在平衡致癌和抗癌效应方面发挥着关键作用。此外，Notch信号通路还涉及赋予肿瘤细胞化疗耐药性。因此，全面了解这些生物过程对于开发靶向Notch信号通路的创新治疗策略至关重要。2024年5月27日，浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士、朱丹华博士等在 Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Notch signaling pathway in cancer: from mechanistic insights to targeted therapies的研究论文。该综述重点介绍Notch信号通路在癌症中的研究进展，深入探讨癌症发生和进展过程中Notch信号通路调控的潜在机制。此外，该综述还总结了靶向癌症治疗的Notch信号通路药物临床试验，旨在为人类恶性肿瘤的治疗策略提供新的见解。

Notch基因座最初是在1917年通过对果蝇突变株的遗传学研究中被发现的，该突变株具有不规则的翅膀。1983年，科学家们分离出了果蝇的Notch基因。后来发现，由Notch基因编码的蛋白质是一种跨膜受体，具有多个表皮生长因子（EGF）样重复序列，通常由相邻细胞表达的跨膜配体激活。迄今为止，已在多种后生动物中发现了Notch受体和配体，它们作为Notch信号通路的必要组成部分，参与了多种生物学过程，如细胞命运决定、胚胎发育、器官形成和组织修复等。近年来，研究人员对Notch信号通路进行了广泛的研究，以探讨其在各种细胞环境中作为致癌基因或肿瘤抑制因子的作用。Notch信号通路在人类恶性肿瘤中的作用最初是在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中阐明的，随后的癌症基因组测序揭示了多种人类癌症中广泛存在的致癌Notch基因突变，例如皮肤和肺鳞状细胞癌（LUSC）、乳腺癌、恶性淋巴瘤，以及慢性淋巴细胞白血病（CLL）。此外，越来越多的研究证据表明，Notch信号通路的失调在人类血液系统恶性肿瘤和实体瘤的发生和发展中起着极其重要的作用。这通过复杂的机制实现，包括肿瘤血管生成、免疫微环境的调节、上皮间质转化（EMT）、癌症能量代谢以及对化疗的抵抗。例如，致癌型Notch信号通路通过Asb2介导NF-κB，从而促进T-ALL细胞增殖。此外，激活的Notch信号通路还参与食管腺癌干细胞样特性的获得。Notch信号通路在肿瘤生物学中的关键作用已引起广泛关注，这导致了基于Notch信号通路的靶向癌症疗法的探索。该综述提供了Notch信号通路在肿瘤背景下的研究进展的系统性探索，专注于揭示Notch信号通路介导的肿瘤发生和进展的分子机制。此外，该综述概述了基于临床研究证据的针对基于Notch信号通路的肿瘤的靶向治疗策略。该综述提供的系统性见解旨在为肿瘤中Notch信号通路提供当前和全面的理解。这些知识有望为Notch信号通路的基本研究和临床转化的未来发展做出重大贡献。